Het DNA schadevrij houden is een van de belangrijkste taken van een cel. DNA bevat immers cruciale informatie om een cel goed te laten functioneren. Wetenschappers onder leiding van prof. dr. ir. Jurgen Marteijn hebben een nieuwe manier ontdekt waarop DNA-schade hersteld wordt.
Het gaat om een vorm van schade waar nog niet veel onderzoek naar is gedaan. Bij deze schade komt een eiwit vast te zitten op het DNA. Dat worden DNA-eiwit-crosslinks genoemd. ‘Eiwitten binden wel vaker aan DNA, maar zo’n eiwit hoort daar niet permanent vast te zitten: je moet het zien als een grote puist op het DNA die er niet vanaf kan’, legt Marteijn uit. Zo’n eiwitpuist vormt een fysieke blokkade voor verschillende processen in de cel die op het DNA plaatsvinden. Zo is al bekend dat eiwitpuisten een probleem vormen als de cel wil delen en daarvoor het DNA moet verdubbelen. Dit proces wordt verstoord, wat kan leiden tot mutaties en kanker.
Hoe ontstaat een puist op het DNA?
Bij DNA-eiwit-crosslinks komt een eiwit dat daar niet hoort vast te zitten op het DNA. Dit kan op twee manieren gebeuren. Eiwitten kunnen ‘vastgelijmd’ worden op het DNA door moleculen van buiten het lichaam, waaronder bepaalde chemotherapeutica die gebruikt worden bij de behandeling tegen kanker. Of eiwitten worden vastgezet door lichaamseigen stoffen die vrijkomen bij het normale metabolisme of bij de afbraak van alcohol
Nu blijkt dat het vastgeplakte eiwit ook voor problemen zorgt tijdens het proces waarbij de genen in het DNA worden afgelezen om nieuwe eiwitten te maken. De eiwitpuist blokkeert dit cruciale transcriptieproces, waardoor de cel niet goed kan functioneren. In Nature Cell Biology beschrijven de Rotterdamse wetenschappers hoe het vastgeplakte eiwit van het DNA wordt verwijderd, zodat de weg weer vrij is om genen af te lezen.
Twee eiwitten genaamd CSA en CSB spelen hierbij een belangrijke rol. Via een tot nog toe onbekend mechanisme, zetten zij een reactie in gang die leidt tot afbraak van het vastgeplakte eiwit.
Cellen gaan dood
CSA en CSB zijn bekenden in het DNA-reparatieveld, omdat een mutatie in deze eiwitten leidt tot het zeldzame en ernstige Cockayne syndroom. Belangrijk kenmerken van die ziekte zijn een versnelde veroudering en het verlies van zenuwcellen, ofwel neurodegeneratie. ‘Waarschijnlijk gebeurt dit doordat de DNA-schade door vastgeplakte eiwitten niet gerepareerd kan worden door CSA en CSB. De schade stapelt zich snel op en cellen kunnen niet meer goed functioneren of gaan dood’, legt postdoc-onderzoeker dr. Marjolein van Sluis uit.
Maar ook voor mensen zonder het zeldzame Cockayne syndroom zijn hun bevindingen belangrijk, stellen de onderzoekers. Marteijn: ‘Wat bij deze patiënten versneld gebeurt, gebeurt hoogstwaarschijnlijk bij ons ook, maar op pas latere leeftijd. Hoe ouder je wordt, hoe meer de schade door DNA-eiwit-crosslinks zich ophoopt. Gezonde cellen repareren schade heel efficiënt, maar af en toe gaat dat niet helemaal goed, waardoor er op latere leeftijd steeds meer eiwitpuisten in ons DNA blijven zitten. Dat is vooral een probleem voor cellen die een leven lang meegaan, zoals hersencellen. Door de ophopende niet-herstelde schade gaan die steeds minder goed werken.’ Dat kan uiteindelijk leiden tot hersenziekten die samenhangen met veroudering, zoals dementie.
Marteijn en collega’s verwachten dan ook dat vervolgonderzoek zich zal richten op de link tussen neurodegeneratieve verouderingsziekten en schade door DNA-eiwit-crosslinks. ‘Gezien de verouderende populatie is dat een belangrijk onderwerp.’
